تبلیغات
پورتال علمی فرهنگی هنری تفریحی کرکبود - نانو تکنولوژی در پزشکی (1)
پورتال علمی فرهنگی هنری تفریحی کرکبود
مقالات تخصصی , علمی ,فرهنگی ,هنری ,مطالب جالب, خواندنی ,دیدنی ,تفریحی , کرکبود

آخرین مطالب سایت

طبقه بندی مطالب سایت

نانو تکنولوژی در پزشکی (1)

نانو تکنولوژی در پزشکی (1)

.

1.مقدمه

مقاله ی حاضر گوشه ای از کاربرد نانو تکنولوژی در پزشکی است. این مقاله سعی دارد فرصت های تحقیقاتی در زمینه نانو تکنولوژی در داروها را بیان کند. البته این نکته باید فراموش نشود که اکثر نانو داروها در مراحل اولیه ی کاربرد هستند و باید موانع بسیاری از سر راه آنها برداشته شود که این کار ممکن است سال ها و یا چند دهه زمان ببرد.

2. نانو داروها

2. 1. تعریف نانو تکنولوژی

اگر چه تعاریف بسیاری از نانو تکنولوژی موجود است ولی یکی از این تعاریف متداول تر است .این تعریف بوسیله ی انستیتوی نانو تکنولوژی این گونه تعریف می شود:
«تحقیق و توسعه ی تکنولوژی در سطح اتم، ملکول و ملکول های غول آسا(Macromolecular Level) در مقیاس طولی 100-1 نانومتر. که این تحقیقات و توسعه های تکنولوژیک باعث مهیا شدن اطلاعات در زمینه ی پدیده ها و مواد در مقیاس نانو می گردد. و ساختار ها و سیستم هایی بواسطه ی آن تولید می شود که خواصی بسیار خوب و کاربردی دارند . این خواص بسیار خوب و کاربردی بواسطه ی اندازه ی کوچک این ساختارها و سیستم ها حاصل می گردد.»
به طور ساده تر بایدگفت: که نانو تکنولوژی دنیای در مقیاس نانو( یک میلیونیوم متر) است. این مقیاس بسیار کوچکتر از مقیاس های معمولی است. این دنیا، دنیای میان ماکرومتر و پیکومتر(یک میلیاردیوم متر) است.
برای اینکه تجسم بهتری از مقیاس نانو پیدا کنید بعضی از مقیاس های مورد توجه برای نانومواد در زیر آورده شده است:
نانو ذره ها ....................................................1-100 nm
فلرن (c60) ....................................................... 1 nm
کوانتوم دات (cdse) ....................................... 8 nm
ساختارهای دندریتی ..................................... 10 nm 
در زیر برخی مواد در مقیاس نانو که در طبیعت وجود دارد آورده شده است.
اتم ...................................................................... o.1nm
DNA(عرض) ................................................... 2 nm 
پروتئین ........................................................ 5- 50 nm
ویروس ها ............................................... 75-100 nm
مواد داخل سلولی ...................................< 100 nm 
باکتریها ....................................... 1000- 10000 nm
گلبول سفید خون ..................................... 10000 nm
قلمروی اندازه ی اجزای مورد مطالعه در نانو تکنولوژی مانند اندازه ی ساختارهای بیولوژیکی هستند. برای مثال ، کوانتوم دات(quontdm dot) به اندازه ی یک پروتئین کوچک (10nm >) است. و ساختارهای حامل دارو(drug- carrging nano – structure) اندازه ای تقریباً برابر با یک ویروس (nm 100>) دارند. به خاطر شباهت در اندازه ی محصولات و سیستم های نانویی با ساختارهای بیولوژیکی ، نانو تکنولوژی در تحقیقات سلامت استفاده ی روز افزونی پیدا کرده است. برای مثال نانو ساختارهای هیبرپلای که می توانند آسیب های وارده به سیستم های بیولوژیکی را احساس کرده و آنها را برطرف کنند. (کاری که سلولهای سفید خون نیز انجام می دهند) که این ساختارها بوسیله ی نانو تکنولوژی بررسی می گردد.
نانو کوچک کردن سلسله وار مواد از حالت ماکرواست .به هر حال به دلیل آنکه تعدادی از قوانین علمی در مقیاس نانوغالب می شوند، نانو مواد می توانند دارای خواصی بسیار متفاوت نسبت به مواد بالک داشته باشند. این خواص باعث تولید موادی می شوند که محکم تر، رساناتر هستند و یا خواص سوپر پارامغناطیس ، خواص نوری قابل تنظیم، تخلخل بیشتر، عایق الکتریکی بهتر و خوردگی کمتری دارند. نانو مواد پتانسیل حل مشکلات در زمینه بیولوژیکی را که امروزه لاینحل است، دارند . به عنوان مثال نانو مواد غیر آلی تغییرات الکتریکی بوجود آمده در ملکولهای بیولوژیکی را آشکار سازی می کنند و بگونه ای عمل می کنند که بیماریها شناسایی و درمان شوند.
وسایل و سیستم های کوچک می توانند با کار در مقیاس میکرو و نانو باعث بهبود جهت دار وضعیت درمان گردند. این کار باعث افزایش عملکرد رشته های DNAگشته که زمان کشف دارو وتشخیص را کاهش می دهد.مثال دیگر سیستم های مایع بسیار کوچک است که در هنگام عبور آنها از میان لوله های میکرویی و نانویی ایجاد جریان آرام می کند.در واقع برخورد شیمیایی موثرتر میان این سیستم ها و جداره ها باعث جلوگیری از ایجاد شدن جریان های گردابی و تلاطمی می گردد.

2. 2. بخش های نانو تکنولوژی

نانو تکنولوژی را می توان به عنوان یک سری از تکنیک ها دید که یا به صورت انفرادی استفاده می شود و یا با محصولات و کاربردهای دیگر ترکیب گشته و باعث بهبود آنها گشته است. برخی از این تکنیک ها امروزه وجود دارند و برخی دیگر در مراحل توسعه هستند و ممکن است در سال ها و یا دهه های آینده برای ما مفید باشند.
نانو تکنولوژی را می توان بر اساس موارد زیر تقسیم بندی کرد.
الف) ابزارها (tools)
ب)مواد (materials)
ج)وسایل (devices) 
د) مواد و ماشین های هوشمند(intelligent materials and machines)
در زیر توضیحات کوتاهی در مورد هر یک از بخش های اشاره شده در بالا داده شده است:

الف) ابزارها (tools)

ابزارهای نانو تکنولوژی شامل تکنیک های میکروسکوپیک و وسایل است که به استفاده کنندگان اجازه می دهد تا بخش های در مقیاس نانویی را تجسم و اداره کنند. این بخش های نانویی مانند سلولها، باکتریها و ویروس ها هستند .همچنین این وسایل باعث می شوند تا تجمعات مولکولی در دنیای طبیعی بهتر شناسایی گردند. ابزارهای مورد استفاده شامل میکروسکوپ نیروی اتمی(AFM)، میکروسکوپ تونلی- روبشی (STM)، نرم افزارهای مدل سازی ملکولی و تکنو لوژیهای تولید ویروس می شود.

ب) مواد (Materials) 

نانو مواد را می توان به سه گروه تقسیم بندی کرد
- نانو مواد خام (raw nanomaterials) 
این بخش شامل نانو ذرات(nanoparticle) و مواد نانو کریستالی(nanocrystalline materials) می شود .این مواد به آسانی تولید می شوند.این نانو مواد می توانند جایگزین مواد بالک با عملکرد ضعیف گردند. نانو مواد خام را می توان به عنوان مواد زیست سازگار (Biocompatible) و یا پوشش های محافظ دارو (drug encapsulation) ، جایگزین های استخوانی(bone replacements)، پروتزها و امپلنت ها استفاده کرد.
- مواد نانو ساختار(nano structured materials)
این مواد که حالتهای پیشرفته ای از نانو مواد خام هستند دارای اشکال و عملکرد خاصی می باشند. مثال هایی از مواد نانو ساختار عبارتند از کوانتوم دات ها (نانو ساختارهایی است که اتم ها را مجبور می کنند در حالتهای انرژی ناپیوسته قرار گیردند. این نانو ساختارها در نشانه گذاری بیولوژیک کاربرد دارند) و دندریمرها(dendrimers) پلیمرهای شاخه دار که برای دارو رسانی، فیلتراسیون و نشانه گذاری شیمیایی کاربرد دارند.)
به دلیل پیچیدگی ایجادی در زمینه ی نانو ساختارها ،محصولات متنوعی ایجاد گشته است که این پیشرفت قبل از توسعه ی کاربردهای آنها اتفاق افتاده است.
- نانوتیوپ ها و فلرن ها(nanotubes and fullerenes)
این مواد اولین مواد شگفت انگیز در نانو تکنولوژی هستند. این مواد فرم های جدید مولکولهای کربنی که استحکام آنها صد برابر فولاد و وزنشان یک ششم فولاد است. این مواد از مس رساناتر هستند و بدون هیچ مشکلی می توان آنها را در کاربردهای پزشکی استفاده کرد. در حالی که تحقیقات در زمینه ی این مواد هنوز در مراحل اولیه ی توسعه هستند . گستره ی وسیعی از نانو تیوپ ها و فلرن ها در کاربردهایی مانند ماهیچه های مصنوعی(muscles artificial) ، سوزن های تزریق برای سلولهای منفرد( needles for individual cells injection) و سیستم های انتقال دارو(drug delivery systems استفاده می شوند. 

ج) وسایل (dervices )

دو نوع از وسایل کوچک که با نانو تکنولوژی پیوند خورده است عبارتند از : 
- وسایل نانویی(nano dervices)
این وسایل ابزار آلات فنی هستند که ابعادشان در مقیاس نانو است .در حالی که وسایل نانویی به آسانی درآزمایشگاه ساخته می شوند .اما در اکثر مواد راه حل مناسب استفاده از وسایل در مقیاس میکرومتر است و با استفاده از وسایل در مقیاس میکرومتر از بسیاری از مشکلات جلوگیری می گردد به عنوان یک نتیجه احتمال زیادی وجود دارد که وسایل نانویی در کار بردهای آینده استفاده شوند.
- وسایل میکروبی(micro device) 
این وسایل شامل سیستم های میکرو الکترو مکانیکی(MEMS)، میکروسیال ها(fluidics micro) و میکرو آرایش ها(microarrays) می شوند. این میکرو تکنولوژی ها کاربردهای پزشکی متنوعی دارند. برای مثال این سیستم ها در سنسورهای بیولوژیک(Bio sensors) و آشکار سازهای مورد استفاده برای شناسایی مقادیر کم باکتری ها، عوامل بیماری زا، اثرات بیماری ها، میکروسیال های لب اون اِ چیپ (Lab –on –a achip) برای آزمون های DNA و سیستم های تزریق مایعات و وسایل دارای سیستم های میکرو الکترو مکانیکی( این وسایل دارای بخش های متحرکی هستند که در وسایل جراحی و قطعات جایگزین قلب کار برد دارد).

د) مواد و وسایل هوشمند

این بخش یکی از بخش های جالب در زمینه ی نانو تکنولوژی است که شامل شکل های تحقیقاتی زیادی است. زمینه های گسترده ای مانند روباتهای کوچک (نانوربات ها(nanorobots) یا نانو بوت ها (nanobots) نامیده می شود وجود دارد. که تصور می شود با آنها بتوان عفونت های بدن و سلولهای ناسالم را بهبود داد. در واقع با تزریق این نانو ربات ها به بدن بافت های آسیب دیده ترمیم می گردند.
پتانسیل های دیگر در زمینه ی کاربردهای این مواد عبارتند از مواد هوشمندی که می توانند تحریکات خارجی را حس کرده و برای وفق گرفته با تغییرات محیطی خواصشان را دگرگون سازند، این ها ماشین های ملکولی هستند که می توانند مواد را اتم به اتم بسازند و مونتاژ کنندگان ملکولی ای هستند که می توانند ماشین های ملکولی تولید کنند. در واقع این مباحث تئوریک است و امروزه هنوز طرحی در این زمینه به مرحله ی تجارتی نرسیده است.

2. 3. نانوداروها

در شکل 1 رده بندی نانو داروها به طور خلاصه بیان شده است. البته علاوه بر بیان این رده بندی در مورد تک تک آنها نیز توضیحاتی بیان می گردد.

برخی از بخش های نانو تکنولوژی هم اکنون در تحقیقات دارویی کاربرد دارد. امروز تنها بخشی کوچک از تحقیقات در زمینه ی نانو داروها در حال انجام می باشد و تنها کمپانی های خاص و برخی از فعالیتهای دولتی است که در زمینه ی نانو داروها در حال انجام می باشد.

3. داروشناسی بیولوژیک(Biopharmaceutics)

3. 1. رسانش دارویی(Drug Delivery)

نانو تکنولوژی گستره ی وسیعی از تکنیک های جدید در زمینه ی رسانش دارویی را مهیا کرده است. مزیت این روش ها بهینه سازی رسانش دارویی است.
برای اینکه درمان موثر باشد باید از داروها در طی رسیدن به محل مورد نظر در بدن محافظت گردد. یعنی باید به گونه ای از دارو محافظت گردد تا خواص بیولوژیکی و شیمیایی آن تغییر نکند.
برخی از داروها بسیار سمی هستند و می توانند باعث ایجاد اثرات جانبی ناگواری گردند و اگر این داروها در طی رسانش تجزیه گردند می تواند اثرات درمانی را کاهش دهند. زمان رسانش و چالش های پیش روی آن بسیار متفاوت است. در واقع با توجه به اینکه دارو در کجا جذب گردد( برای مثال روده ی بزرگ (colon) روده کوچک (small intestine)... و بر چه نوع مکانیزم دفاع طبیعی ، باید غلبه گردد ، زمان دارو رسانی و چالش های مربوط به آن تغییر می کند.
سابقاً برای رسیدن یک دارو به محل مورد نظر، نیاز بود تا دارو با یک سرعت معین در بدن آزادگردد تا مؤثر واقع شود. اگر دارو به سرعت آزاد می شد ممکن نبود که به طور کامل جذب گردد و یا این مساله ممکن بود باعث سوزش بخش های دستگاه گوارش مانند معده و روده شود. سیستم رسانش دارو بابد به طور مؤثر بر سرعت جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو و دیگر مواد در بدن را تنظیم کند. به علاوه سیستم رسانش دارو باید اجازه دهد تا دارو به گیرنده های هدفش بچسبد .و بر روی سیگنال های گیرنده تاثیر گذاشته و پس از آن مانند سایر داروها عمل کرده و باعث بهبود بیماری می گردد.
سیستم های رسانش دارو همچنین دارای محدودیت شدیدی در نوع مواد مورد استفاده و روش های تولید دارد. موارد مورد استفاده در رسانش دارویی باید با بدن سازگار باشند و به آسانی به دارو متصل شوند و قابلیت جذب دوباره ی زیستی (bioresorbable) داشته باشند. تولید باید بگونه ای انتخاب شود که دارو از بین نرود و از لحاظ اقتصادی نیز به صرفه باشد.
نانو تکنولوژی می تواند راه حل های رسانش دارویی جدیدی ارائه کنند که عبارت اند از:
1. 1. 3. دارو رسانی کپسولی (Drug Encapsulation) 
یکی از گروه های اصلی در سیستم های رسانش دارویی موادی هستند که داروها را در داخل خود حفظ می کند. در واقع این مواد به صورت کپسول درآمده و از داروها در طی عبور از بدن محافظت می کنند. مواد مورد استفاده در دارو رسانی کپسولی شامل لیپوسوم ها(Liposomes) و پلیمرها (مانند پلی آکتید ها – و لاکتید- کو- گلیکولید(Lactide- co – Glycolide) هستند که به عنوان ذرات در مقیاس میکروسکوبیک استفاده می شوند. این مواد به صورت کپسول در دور دارو ایجاد می گردند و همین طور که دارو از میان جداره ی کپسول نفوذ می کند. زمان مناسب برای دارو رسانی ایجاد می گردد . همین طور که دارو ها از داخل کپسول آزاد می گردد مواد کپسولی نیز فرسایش یافته و در بدن از میان می رود.
هنگامی که مواد کپسولی را از نانو ذرات با اندازه ی 100-1 نانومتر ساخته شود( به جای اینکه از مواد با ذرات بزرگتر (میکروذرات) استفاده شود، خواص متفاوتی ایجاد می گردد. در واقع نانو ذرات سطح ویژه ی وسیع تر و اندازه ی تخلخل های کوچکتری دارند. و دارای خواص انحلالی بهتر و خواص ساختاری متفاوتی هستند .این خواص موجب می شود تا پدیده ی نفوذ و خواص فرسایشی کپسول ها بهبود یابد.
علاوه بر لیپوسوم ها و پلیمرها، انواع دیگری از نانوذرات برای سیستم های دارو رسانی کپسولی استفاده می شوند. موادی مانند سیلیس (sid2)، کلسیم فسفات ( هیدورکسی آپاتیت) دارای خواص عالی در مقیاس نانو هستند. که این خواص بسیار بهتر از خواص آنها در مقیاس میکرو می باشد. این مواد به صورت بالقوه برای سیستم های دارو رسانی بیان شده در بالا مناسب تر هستند.Advectus Life Science در حال توسعه ی یک سیستم رسانش دارو بر پایه ی نانو ذرات است. این سازمان قصد دارد از این سیستم برای درمان تومورهای مغزی بهره گیرد .در این سیستم داروی ضد تومور دوکسروبیسین
(doxorubicin) به نانوذرات پلی بوتیل سیانواکریلات (poly Butyl Cyano Acrybte) می چسبند و با پلی سوربات 80(polysorbate) پوشش دهی می گردد. داروی حاصله به صورت وریدی به فرد مبتلا تزریق می گردد. و بوسیله ی جریان خون گردش می کند. پلی سوربات 80 آپولی پروتئین های پلاسمان خون (apoliporoteins) را جذب کرده که بوسیله ی جریان خون چربیها انتقال می یابند. این ماده باعث می شود. تا یک اثر استتاری شبیه کلسترولLDL ایجاد می کند. که اجازه می دهد دارو از میان موانع دفاعی (blood – brain barrier) عبور کند. 
2. 1. 3 حامل های دارویی فانگشنال (functional Drug Carriers)
گروه دیگری از سیستم های رسانش دارو که نانو تکنولوژی ارائه کرده است در زمینه ی نانو مواد است که داروها را به مکان های مقصد شان حمل می کنند.این سیستم ها دارای خواص مفیدی می باشند .نانوساختار های معینی را می توان تحت کنترل قرار داد و آنها را به داروها ، ملکول های هدف (targeting molecule) و یا یک عامل تصویربرداری(Imaging agent) متصل کرد . سپس این نانو ساختارها جذب سلولهای خاص می گردند و در زمانی که نیاز باشد وظیفه ی خود را انجام می دهند. به خاطر اندازه ی نانویی ، نانو ساختارها قابلیت ورود به سلولها را دارند زیرا موادی می توانند به راحتی وارد سلولها شوند که اندازه ی آنها زیر صد نانومتر باشند. برخی از نانو ساختارهایی که برای این منظور استفاده می شوند عبارتند از: 
فلرن ها(fullerenes)
دندریمرها(dendrimers)
نانوشل ها(nanoshells)
فلرن ها (باکی بال ها) کره های تو خالی طبیعی هستند که یک نانومتر قطر دارند و از بیش از شصت اتم کربن ساخته شده اند .فلرن ها یک پلت فورم رسانش دارویی بسیار عالی ایجاد می کند. در واقع فلرن ها به خاطر داشتن ساختار تو خالی بسیار مورد توجه هستند که عامل دارویی می تواند به این فلرن ها متصل گردد. و با آن حرکت کند.
c-sixty در حال توسعه ی یک پلت فورم رسانش دارویی بر پایه ی فلرن هاست که در این سیستم فلرن ها را به آنتی بادی ها و دیگر عوامل هدف متصل می کنند .تعدادی از سیستم های رسانش دارویی که بوسیله ی c-sixty ساخته شده اند. عبارت اند از: ساختارهای شیمی درمانی نشانه دار با فلرن (decorated chemotherafeutic constructs fullerone)،رادیو داروهای فلرنی(fullercne – radiopharmaceuticals)، و سیستم های لیپوسوم بر پایه ی فلرن ها (fullerene – based liposome system)
این سیستم های رسانش دارویی باکی سام(Buckysomes) نامیده می شوند .در این روش ها یا از یک تک دارو و یا از ترکیب چند دارو استفاده می شود. C- sixty چند داروی بر پایه ی تکنولوژی پلت فورم فلرن ها در زمینه ی درمان سرطان(cancer) ، ایدز(HIV/AIDS) و اختلالات عصبی(neuro – degenerative disorders) ساخته است.
نانو داروی دیگری که به عنوان داربست های رسانش دارویی استفاده می شود، دندریمرها هستند. این نانوماده یک ملکول پلیمری است که توسط دان تومالیا(Don Tomalia ) از Dendritic Nanotechnologies کشف شد. محققانی مانند جیمز بیکر(games Backer) از دانشگاه میشیگان در حال استفاده از دندیمر ها هستند.آنها از این مواد، مواد ژنتیکی مورد استفاده در روش های درمانی داخل سلولی برای تخریب تومرهای سرطانی( بدون واکنش های تدافعی) می سازند. به خاطر اندازه ی کوچک دندیمرها و ساختار های شاخه دار آنها واکنش تدافعی در بدن اتفاق نمی افتد.دندریمرها را می توان بگونه ای ساخت که ترکیبات متصل شده به آنها در اثر برخورد با یک ملکول و یا یک واکنش شیمیایی خاص آزاد گردند.
یک کره ی توخالی که به آن نانوشل می گویند بوسیله ی Nanospectra ساخته شده است. از این شل برای دارو رسانی می توان استفاده کرد. این نانوشل از یک لایه ی خارجی از جنس طلا تشکیل شده است که لایه های داخلی آن بوسیله ی سیلیکار(sio2 ) و دارو پوشانده می شوند. نانوشل های را می توان برای جذب انرژی و تبدیل آن به گروه استفاده نمود. به عنوان یک نتیجه باید گفت هنگامی که نانوشل ها درکنار یک ناحیه ی هدف مانند سلول تومری قرار می گیرد و به آن ناحیه نور مادون قرمز بتابد، نانوشل می تواند آنتی بادی های خاص آن تومر را آزاد کند.

2. 3. کشف دارو( Drug discovery)

تکنولوژی های نانو و میکرو یکی از آخرین راه حل ها برای کاهش زمان توسعه ی داروهای جدید است .این تکنولوژی ها پتانسیل کاهش قیمت تحقیقات و توسعه ی داروها را نیز دارند.
روش آزمون و خطاکه برای کشف داروها از آن بهره گرفته می شود حداقل ده سال طول می کشد. این زمان شامل مراحل تحقیقات و رسیدن دارو به مراکز فروش است. که گاهاً این زمان به بیش از ده سال نیز می رسد. در سال های اخیر، تعدادی تکنولوژی تکمیلی و جدید و توسعه یافته است که بطور قابل ملاحظه ای روش تولید دارو را فشرده می کند. نظم عملیاتی بالا ، برچسب زنی بسیار حساس (sensitived labeling) و تکنولوژی های آشکار سازی برای افزایش سرعت و دقت شناسایی ژن ها و مواد ژنتیکی استفاده می گردد که نتیجه ی آن کاهش پروسه ی کشف و توسعه ی دارویی می شود. تکنولوژی نانو و میکرو به همراهی راه حل های فناوری اطلاعات مثل شیمی ترکیبات(combinatorial) ، بیولوژی محاسباتی (computional biology) ، ساخت داروها با کمک کامپیوتر ، اطلاعات مینرالی و ابزارهای پردازش داده باعث شناسایی و حل بهتر چالش های مرتبط با کشف دارو شده و توانسته تنگناهای بحرانی در ساخت و کشف داروها را کاهش دهد. به علاوه به خاطر مزایای فناوری اطلاعات تعداد داروهای مورد آزمایش در 10سال گذشته رشد زیادی داشته و از 500.000 ترکیب دارویی به یک و نیم میلیارد رسیده است.
ادامه دارد ......
منبع انگلیسی: Nanomedicine Toxon omy/ Neil Gorden & uri Sagman Canadian Alliance<
مترجم : حبیب الله علیخانی
منبع : راسخون

پورتال  علمی فرهنگی هنری کرکبود

خواندنی ها و دیدنی های روز

جستجو

دسته بندی محصولات فروشگاه

← آمار کرکبود

  • کل بازدید :
  • بازدید امروز :
  • بازدید دیروز :
============================== اخبار خوب ایران و جهان
فروشگاه اینترنتی کرکبود
فروشگاه بزرگ اینترنتی غضنفر
MRN دانلود جک اس ام اس آموزشی ... رایگان
سایت خبری بخوانید
فروشگاه بزرگ اینترنتی نردین شاپ